Botulinum Toxin

ที่พบในปัจจุบันมีอยู่ 7 serotypes ได้แก่ A,B,C,D,E,F  และ Gทั้ง 7serotypes แตกต่างกัน แต่มีน้ำหนักโมเลกุลและโครงสร้างของหน่วยย่อย (subunit)  เหมือนกัน type A และ B  ได้นำมา ใช้รักษามนุษย์ได้ผลดีในปัจจุบัน  ส่วน type อื่นกำลังอยู่ในการศึกษาวิจัย

Botulinum toxin จะออกฤทธิ์จับกับ membrane receptor ที่  neuromuscular  junction ชนิด presynaptic ที่ nerve terminal ทำให้ไม่มีการหลั่ง acetylcholine โดยโมเลกุลของ botulinum toxin จะมี heavy chain และ light chain จับกันด้วย disulphide bond กระบวนการออกฤทธิ์ ของ botulinum toxin แบ่งได้เป็น 3 ขั้นตอน ดังรูป

1. การจับ (binding) มีการจับอย่างถาวรของ toxin กับตัวรับที่ผิว presynaptic ของ nerve terminal อย่างรวดเร็ว  โดยมีปลาย carboxyl ของ heavy chain เป็นส่วนที่ทำหน้าที่ ในการเข้าจับตัวรับ 2. กระบวนการ internalisation ซึ่ง toxin ทั้ง heavy chain และ light chain จะผ่านเข้า ไปในส่วนปลายของเส้นประสาทโดยกระบวนการที่เรียกว่า endocytosis 3. การยับยั้งการหลั่ง  neurotransmitter  เป็นระยะที่ทำให้เกิดฤทธิ์เมื่อ toxin  ซึมผ่านผนัง endosome แล้วเข้าสู่ cytosol จะเกิดการยับยั้งการหลั่ง acetylcholine ทำให้กล้ามเนื้อ อ่อนกำลังลงโดยไม่เกี่ยวกับการสังเคราะห์ หรือการกักเก็บ acetylcholine การออกฤทธิ์ ของ toxin เกิดจาก light chain ส่วน heavy chain ทำหน้าที่ในการจับและการ internalisation light chain  จะทำการย่อยแยก synaptosome associated protein (SNAP-25) ออกเป็น 2 ส่วน โปรตีนนี้ทำหน้าที่สำคัญในการควบคุมและทำให้เกิด exocytosis โดย SNAP-25 ทำให้ vesicles ไปรวมตัวกับ presynaptic membrane toxin สำหรับ type อื่นจะทำการแยกโปรตีนแตกต่างกัน เมื่อแยกโปรตีนนี้แล้วจะทำให้ เกิดการยับยั้ง ca2+ dependent quantal release ของ acetylcholine         ขบวนการ 3 ขั้นตอนนี้ใช้เวลา 2-3 วัน ฉะนั้นฤทธิ์ของยาที่ทำให้กล้ามเนื้ออ่อนแรงลงจะเกิด ใน 2-3 วัน  และฤทธิ์สูงสุดเมื่อ 4-6 สัปดาห์   บางราย onset นี้อาจนานถึง 7 วันเมื่อเวลาผ่านไป จะมีการเกิด nerve sprouts และ re-innervation โดยทั่วไปฤทธิ์ของยาจะอยู่นาน 3-4 เดือนซึ่ง ขึ้นอยู่กับโรคที่ใช้รักษา  พบว่าบางโรค เช่น hyperhidrosis ฤทธิ์ยาอยู่ได้นานถึง 6-12 เดือน เมื่อ ฤทธิ์ยาหมดโดยขบวนการ sprouting และ re-innervation นี้ผู้ป่วยต้องกลับมาฉีดยาซ้ำอีก

โมเลกุลของ botulinum toxin จะเปราะบางมาก  disuiphide bond ที่เชื่อมระหว่าง heavy chain และ light chain ถูกทำลายได้ง่าย พบว่าแรงสั่นสะเทือนจะทำให้โมเลกุลแตกตัวได้ ดังนั้น ขณะผสมยาต้องระมัดระวังอย่าเขย่าขวด  เพื่อไม่ให้โมเลกุลถูกทำลาย

Literatures

Botulinum toxin เป็นที่รู้จักกันมานานถึง 100 ปีแล้ว         โดยปี 1897 Van Ermengem  รายงานว่า botulinum toxin ทำให้เกิดอาการ botulism ในช่วงปี 1981นายแพทย์ Alan B Scott เป็นคนแรกที่นำสาร botulinum toxin มาใช้รักษาผู้ป่วย strabismus จากนั้นได้ถูกนำมาใช้รักษา ภาวะกล้ามเนื้อหดเกร็งผิดปกติ   ได้แก่ dystonia ภาวะปวด spasticity และโรคต่าง ๆ มากมาย

ในปัจจุบันเริ่มมีการนำยาฉีดนี้มาใช้ลดภาวะการหดเกร็งในประเทศสหรัฐอเมริกา กันอย่าง แพร่หลาย เริ่มจาก Das และ Park ในปี ค.ศ. 1989(16) ต่อมา Hesse และคณะปีค.ศ.1992(17) ได้รายงานผลการใช้สารพิษนี้ ในการลดการหดของกล้ามเนื้อแขน    ในผู้ป่วยอัมพาตจากหลอด เลือดสมอง พบว่าลดเกร็งได้อย่างมากKoman และคณะ ปีค.ศ. 1994(18)Cosgrove และคณะ ปีค.ศ.1994(19) Calderon-Gonzales และคณะปี ค.ศ. 1994(20) พบว่ายาฉีดนี้ลดการหดเกร็ง ของกล้ามเนื้อ Gastrocnemius ได้ผลดีมากในผู้ป่วยเด็กสมองพิการ Snow และคณะปี ค.ศ.1990(21)       รายงานการลดการหดเกร็งของกล้ามเนื้อ hip adductor จากการใช้ยาฉีดนี้ใน ผู้ป่วย     non-ambulatory multiple sclerosis  ช่วยในการทำความสะอาดร่างกาย  (hygiene care) สะดวกขึ้น Hesse และคณะปี ค.ศ.1994 (22)     พบว่า gait pattern ของผู้ป่วยอัมพาต จากหลอดเลือดสมองดีขึ้นมาก จากการใช้ยาฉีดนี้ลดการเกร็งของกล้ามเนื้อ soleus, gastrocnemus และ tibialis posterior  จนกระทั่งปัจจุบันได้ มีการนำยาฉีดนี้มาใช้ลดเกร็งกัน อย่างมากมาย ทั้งในสหรัฐอเมริกาและยุโรป ซึ่งผลการรักษาเป็นที่น่าพอใจมาก

Continue to International Researches From Thai Physicians

ในประเทศไทยได้มีการศึกษาการใช้ยาฉีดนี้รักษาภาวะกล้ามเนื้อหดเกร็งดังนี้ 1) งานวิจัยของ Adulya Viriyavejakul,et al.(23)       ได้ใช้ปริมาณยาฉีดเพียงครึ่งหนี่งของ ปริมาณยาที่ recommend ในต่างประเทศ พบว่าสามารถลดอาการเกร็งในผู้ป่วย stroke ที่มี chronic  upper and lower extremities spasticity ได้ 2) งานวิจัยของ Areerat Suputtitada.(24)    ได้ใช้ very low dose of botulinum toxin  type A 0.5-1 unit Botox /kg/muscle ( mean 53.1 unit/patient, range 24-160 unit) ร่วมกับ rehabilitation program สามารถลด spasticity และimprove gait ใน เด็ก cerebral palsy อายุ 2-5 ขวบ ที่ IQ > 80 คือ trainable ได้ ที่น่าสนใจคือ เหตุใด low dose ขนาดนี้  (คือประมาณ 1 ใน 4 ของ recommendation ในต่างประเทศ) จึง effective  เหตุผลคือ   - เด็กที่คัดมาศึกษาอายุน้อยมาก ระยะนี้ยังมี physiologic muscle growth ก่อน ที่ฤทธิ์ยาจะหมด กล้ามเนื้อจึงยืดได้มาก และไม่มี fixed contracture - ได้รับ ankle foot orthosis ทำให้ช่วยในการ stretching และ ลงน้ำหนักดีขึ้น เด็กจึงชอบเดิน  การเดินบ่อยๆหลังฉีดยาจะทำให้ลดเกร็ง และการกลับมาเกร็ง ซ้ำช้าลง - เด็กทุกรายสามารถฝึกเดินได้ สอนได้เนื่องจาก IQ ดี จึงมีการกระตุ้นการทำงาน ของกล้ามเนื้อหลังฉีดยาดีขึ้น 3) งานวิจัยของ Areerat Suputtitada. (25)  ได้ใช้ยาฉีดปริมาณ 25-95 unit/ muscle รักษาภาวะ Hitchhiker's great toes และ toes flexor spasm ขณะเดิน ในผู้ป่วย chronic stroke และ chronic TBI  พบว่าได้ผลดีและปลอดภัย