| อวัยวะเพศ (Gonads)
อัณฑะทารกสร้าง Testosterone จาก Progesterone และ Pregnenolone ตั้งแต่อายุครรภ์ 10 สัปดาห์(58) Leinonen และ Jaffe (ค.ศ.1985 )(59) พบว่าการให้ hCG โดยต่อเนื่องแก่ทารกในครรภ์ ไม่ทำให้ Fetal testicular Leydig cells เกิด Desensitization เหมือนใน Adult testis เข้าใจว่าเกิดจาก fetal testis ไม่มี Estrogen receptor หรือการกระตุ้นของ Prolactin hCG/ LH receptors ใน Fetal testis พบว่าระดับของ hCG จะสัมพันธ์กับจำนวน Leydig cells ใน Fetal testis การสร้าง Testosterone จาก Fetal testis และ ปริมาณ LH/ hCG receptor การที่ไม่พบ Down-regulation ของ LH/hCG receptor ทำให้ Fetal testis สามารถหลั่ง Testosterone ออกมาได้ตลอดเวลาตราบที่ระดับ hCG ยังสูงอยู่ รังไข่ทารกสามารถสร้างฮอร์โมน Estrogen ได้ แต่ Estrogen ไม่ได้เป็นสิ่งจำเป็น สำหรับการพัฒนาลักษณะเพศหญิง เพศของทารก สามารถบอกเพศทารกจากภายนอกได้เมื่อทารกมีขนาดประมาณ 50 ม.ม.(1) การกำหนดเพศทารกแรกเกิด หน้าที่สำคัญอันหนึ่งของผู้ทำคลอดคือ กำหนดเพศให้ทารก ซึ่งอาจมีปัญหา ในรายที่อวัยวะเพศภายนอกกำกวม (Ambiguous genitalia) การตรวจค้นเพื่อกำหนด ลักษณะเพศทารกที่ถูกต้องจึงเป็นภาวะฉุกเฉินทางการแพทย์อันหนึ่ง เพราะถ้ากำหนด เพศผิดไปตั้งแต่ต้นแล้ว อาจทำให้เกิดปัญหาทางจิตใจและสังคมของผู้ป่วยและ ครอบครัว ตามมาได้ การทราบกลไกพัฒนาอวัยวะเพศทั้งปกติและผิดปกติ จะช่วยให้ การตรวจค้น เพื่อตัดสินใจได้ถูกต้องยิ่งขึ้น โดยหลักการแล้ว ลักษณะเพศชาย ถูกควบคุมโดยการทำงานของอัณฑะทารก ในกรณีที่ทารกไม่มีอัณฑะ อวัยวะเพศภายนอกจะพัฒนาเป็นเพศหญิง การพัฒนาเพศทารก Chromosomal sex คือ เพศที่กำหนดโดยพันธุกรรม (Genetic sex) ซึ่งอาจเป็น XX หรือ XY เกิดขึ้นเมื่อมีการปฏิสนธิของไข่กับอสุจิ หลังจากนั้น 6 สัปดาห์จะยังไม่มี การพัฒนาของอวัยวะเพศ จนกว่าจะมีการพัฒนาของ Primordial gonad ไปเป็นอัณฑะ หรือรังไข่จึงเริ่มพัฒนาอวัยวะเพศหรือ Gonadal sex (รูปที่ 10)  รูปที่
10 แสดงการพัฒนาเพศของทารก
Gonadal sex ในขบวนการพัฒนาอวัยวะเพศ Genes บน Y chromosome ที่เรียกว่า Testis-determining genes เป็นสิ่งสำคัญในการกำหนดการพัฒนาของ Gonad ไปเป็นอัณฑะ (Testis) ตัวอย่างของ Gene กลุ่มนี้คือ SRY gene (Sex-determining region of the Y-chromosome) ที่จำเพาะเจาะจงกับ Y chromosome ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมทุกชนิดโดยมี Transcription factor ไปควบคุม การกำหนดของ Gene ต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของอวัยวะเพศ แต่ยังไม่ทราบกลไก แน่ชัด SRY แสดงออกได้ตั้งแต่ระยะ Single cell zygote แต่ไม่แสดงออกในขณะอยู่ใน ตัวอสุจิ(60) บทบาทของ Chromosomal sex ต่อ Gonadal sex เห็นได้ชัดเจนในกรณี XX male พบอุบัติการณ์การเกิดประมาณ 1: 20,000-24,000 ของการคลอดทารกเพศชาย สาเหตุเกิดจากการสลับชิ้นส่วน (Translocation) ของ Y-chromosome กับ X-chromosome ในขณะแบ่งตัวแบบ Meiosis ของ germ cell เพศชาย ทำให้ Testis-determining region สลับไปอยู่บน X-chromosome(61) Phenotypic Sex ลักษณะเพศภายนอกพัฒนาตามหลัง Gonadal sex ก่อนอายุครรภ์ 8 สัปดาห์ ยังไม่สามารถแยกเพศของทารกได้ การพัฒนาอวัยวะเพศชายจะขึ้นกับ การทำงานของ Testis แต่การพัฒนาเป็นเพศหญิงเกิดได้โดยไม่ต้องมีรังไข่ การทดลอง เอา Gonad ของลูกกระต่ายในครรภ์ออกก่อนพัฒนาไปเป็นเพศใดเพศหนึ่ง (Fetal Castration)(62) พบว่าลูกกระต่ายทุกตัวเป็นตัวเมีย จากการพัฒนาของ Mullerian ducts ไปเป็นมดลูก หลอดมดลูกและช่องคลอดส่วนบน แต่ถ้านำอัณฑะมาฝัง บนตำแหน่งของ Gonad หลังถูกตัดออกจะทำให้ลักษณะเพศภายนอกของลูกกระต่าย ทุกตัวเป็นตัวผู้และภายในข้างที่มีอัณฑะอยู่ Wolffian duct จะพัฒนาไปเป็น Epididymis, Vas deferens และ Seminal vesicle ส่วน Mullerian duct จะฝ่อไปแต่อีกข้างที่ไม่ได้ฝัง อัณฑะจะมีการพัฒนาของ Mullerian duct แทน
การเปลี่ยน Testostorone เป็น 5a-dihydrotestosterone ในเนื้อเยื่อที่ตอบสนองต่อ Androgen Testosterone จะถูกเปลี่ยนเป็น 5a- dihydrotestosterone (5a-DHT) โดย Enzyme 5a-reductase เนื่องจาก 5-DHT จับกับ Androgen-binding protein receptor ได้มากกว่า Testosterone Steroid-receptor protei complex ชักนำให้เกิดการตอบสนองต่อ Androgen จาก Genes ต่างๆ บน Nuclear Chromatin การตอบสนองต่อ 5a-DHT เกิดขึ้นมาก ในบริเวณ Genital tubercle และ Labioscrotal folds ส่วนการพัฒนาของ Wolffian duct ในเพศชายขึ้นกับ Testosterone(63) บทบาทของอัณฑะทารกต่อลักษณะเพศชาย อัณฑะของทารกในครรภ์หลั่งสารโปรตีนที่เรียกว่า Mullerian inhibiting substance ซึ่งเป็น Glycoprotein สร้างจาก Sertoli cells ใน Seminiferous tubules ตั้งแต่สัปดาห์ที่ 7 ของการตั้งครรภ์ ออกฤทธิ์เฉพาะที่ (Paracrine) ทำให้ Mullerian duct ฝ่อ (ประมาณสัปดาห์ที่ 9-10 ของการตั้งครรภ์) นอกจากนี้อัณฑะยังหลั่ง Testosterone ออกมากำหนดลักษณะอวัยวะเพศชายทั้งภายในและภายนอก(1) Genital ambiguity ของทารกแรกเกิด ลักษณะอวัยวะเพศกำกวม เกิดจากความผิดปกติในการทำงานของ Androgen ในทารกกล่าวคือ Androgen ทำงานมากผิดปกติในทารกเพศหญิงหรือไม่พอเพียงในทารก เพศชาย ซึ่งอาจเกิดจากการหลั่ง Testosterone ผิดปกติหรือขาดการตอบสนอง ของเนื้อเยื่อต่อ Androgen แบ่งลักษณะทางคลินิกของ Genital ambiguity ออกเป็น 3 ชนิด คือ 1. Female pseudohermaphroditism 2. Male pseudohermaphroditism 3. Dysgenetic gonads และ True Hermaphrodite I Female pseudohermaphroditism ลักษณะที่พบ 1. ไม่พบ Mullerian-inhibiting substance 2. ได้รับฮอร์โมน Androgen ขนาดสูงผิดปกติในทารกเพศหญิง 3. Karyotype เป็น 46,XX 4. ตรวจพบรังไข่ เพศทางพันธุกรรมและ Gonadal sex เป็นเพศหญิง ส่วนระดับความผิดปกติของ อวัยวะเพศภายนอกขึ้นกับปริมาณ Androgen ที่ได้รับ อาจเกิดได้ตั้งแต่น้อยๆ คือ Clitoral hypertrophy ไปจนถึง Posterior labial fusion และถ้าได้รับ Androgen ตั้งแต่ อายุครรภ์น้อยๆ อาจเกิด Severe virilization ได้แก่พบ Labioscrotal folds การพัฒนา ผิดปกติของ Urogenital sinus ที่ช่องคลอดเชื่อมต่อกับ Posterior urethra หรือที่ รุนแรงขึ้นไปอีก จะพบ Penile urethra พร้อมกับมี Scrotal sac แต่ไม่พบอัณฑะภายใน ("Empty scrotum" syndrome) สาเหตุของ Androgen excess เกิดจาก 1. Congenital adrenal hyperlasia พบได้บ่อยที่สุด เกิดจากขาด Enzyme ในขั้นตอนการสร้าง Cortisol จาก Cholesterol เช่น 21-hydroxylase, 11b-hydroxylase หรือ 3b-hydroxysteroid dihydrogenase ทำให้มีการหลั่ง ACTH จากต่อม Pituitary มากระตุ้นต่อมหมวกไตให้สร้าง Androgenic prehormone สูงขึ้น เช่น Androstenedione และจะถูกเปลี่ยนเป็น Testosterone ในเนื้อเยื่อนอกต่อม หมวกไต 2. Androgen จากมารดามากผิดปกติ เช่น Hyperreactio luteinalis, theca lutein cysts หรือเนื้องอกของรังไข่ของมารดา (เช่น Luteoma, Arrhenoblastoma (Sertoli/Leydig cell tumor), หรือ Hilar cell tumors) อย่างไรก็ตามโดยปกติ Syncytiotrophoblast ในรกสามารถเปลี่ยน C19-steroids (รวมทั้ง Testosterone) ไปเป็น Estradiol-17b ป้องกันการเกิด Virilization ของทารกเพศหญิงจากปริมาณ Androgen ที่สูงในมารดาได้เป็นส่วนมาก แต่ถ้าขาด Aromatase enzyme ก็อาจเกิด Virilization ได้ นอกจากนี้ยาบางชนิดที่มารดาได้รับขณะตั้งครรภ์เช่น Synthetic progestin ที่มาจาก 19-nortestosterone อาจออกฤทธิ์เหมือนกับ Androgen ในเนื้อเยื่อทารกได้ โดยที่ยาสามารถยับยั้งปฏิกิริยา Aromatization ในทารกทำให้ Androgen ไม่ถูกเปลี่ยน สภาพไป II Male pseudohermaphroditism ลักษณะที่พบ 1. มี Mullerian inhibiting substance ทำให้ไม่พบมดลูก, หลอดมดลูก และ ช่องคลอดส่วนบน 2. การแสดงลักษณะเพศชายเกิดไม่สมบูรณ์ในทารกเพศชาย 3. Karyotype เป็น 46,XY 4. อาจพบ Testis หรือไม่พบ Gonad เลยก็ได้ Incomplete masculinization ของทารกอาจเกิดจากการสร้าง Testosterone จากอัณฑะไม่พอเพียง หรือปริมาณ Androgen ปกติแต่การตอบสนองของเนื้อเยื่อต่อ Androgen ผิดปกติ เช่น ไม่สามารถสร้าง 5a- dihydrotestosterone สนองตอบต่อ Androgen ได้ ความผิดปกติของการสร้าง Testosterone อาจเกิดจากความบกพร่องของ Enzyme อันใดอันหนึ่งใน 4 ชนิดของกระบวนการสังเคราะห์ Testosterone (รูปที่15) ลักษณะภายนอกของทารกแรกเกิดอาจแตกต่างกันไปตามผลต่อ Testosterone จาก Enzyme ที่ขาด ความบกพร่องของการสังเคราะห์ Steroid ของอัณฑะ อาจเกิดจาก ความผิดปกติของ LH/hCG receptor หรือ Hypoplasia ของ Leydig cell ของ Testis Embryonic Testicular Regression เกิดการเสื่อมของ Embryonic testis ในกรณีที่ Testis เสื่อมสลายไปในช่วง Embryo หรือ Fetus ทำให้ไม่มีการสร้าง Testosterone ลักษณะเพศภายนอกที่เปลี่ยนไปขึ้นกับช่วงเวลาที่อัณฑะเสื่อมสลาย(64) (รูปที่16) ซึ่งพบได้แตกต่างกันตั้งแต่ลักษณะภายนอกเหมือนเพศหญิง ยกเว้น ไม่มีมดลูก, หลอดมดลูก และช่องคลอดส่วนบน หรือลักษณะเพศชายแต่ไม่มีอัณฑะ ภาวะดื้อต่อ Androgen (Androgen resistance) เกิดจาก Androgen receptor ขาดหายไปหรือผิดปกติในเนื้อเยื่อที่ควรสนองตอบต่อ Androgen หรือ ขาด 5a-reductase enzyme ทำให้ไม่สามารถเปลี่ยน Testosterone ไปเป็น 5a-dihydrotestosterone ได้(1) Testicular feminization เป็นกลุ่มอาการที่มี Androgen resistance สูงที่สุด โดยอาจไม่พบการตอบสนองของเนื้อเยื่อต่อ Androgen เลยก็ได้ ทำให้ผู้ป่วยมีลักษณะ เป็นเพศหญิงมีช่องคลอดสั้นและตัน ไม่พบอวัยวะที่เจริญมาจาก Wolffian duct เมื่อเข้าสู่ วัยรุ่น จะพบระดับ Testosterone ในเลือดใกล้เคียงกับผู้ชายปกติ แต่ไม่มี Virilization หรือ Pubic และ Axillary hair ระดับ LH สูงจากภาวะ Androgen resistance ของสมอง และ Pituitary gland ซึ่ง LH ระดับสูงนี้กระตุ้นให้อัณฑะสร้าง 17b-Estradiol เพิ่มขึ้น ทำให้เกิดลักษณะเพศหญิงเช่น เต้านมโตขึ้นได้(65) ในกรณีที่เกิด Incomplete testicular feminization ซึ่งยังมีการสนองตอบต่อ Androgen อยู่บ้าง ทารกแรกเกิดจะมี Clitoral hypertrophy เมื่อเข้าสู่วัยรุ่นจะมี Pubic และ Axiallary hair ร่วมกับเต้านมคล้ายผู้หญิง ด้วยกลไกเช่นเดียวกับ Complete form ของ Testicular feminization(66) อีกกลุ่มหนึ่งที่มี Androgen resistance คือ Familial male pseudohermaphroditism type 1 หรือ Reifenstein syndrome(67) อาจจะมีลักษณะ Incomplete genital virilization เหมือน Incomplete testicular feminization ไปจนถึง ลักษณะเพศชายที่มี Bifid scrotum, เต้านมโต และมีบุตรยาก เกิดจาก Gene ที่ควบคุม Androgen receptor (บน X chromosome) เกิดภาวะ Mutation พบได้มากกว่า 100 ชนิด ทำให้ลักษณะภายนอกแตกต่างกันมาก อีกรูปแบบหนึ่งของ Androgen resistance เกิดจากการขาด 5a-reductase enzyme ในเนื้อเยื่อที่ตอบสนองต่อ Androgen การทำงานของ Androgen ในเนื้อเยื่อ เหล่านี้ปกติอาศัย 5a-reductase enzyme เปลี่ยนให้เป็น 5a-dihydrotestosterone ในผู้ป่วยที่ขาด 5a-reductase ทำให้ลักษณะอวัยวะเพศภายนอกเป็นเพศหญิง แต่อาจมี Clitoral hypertrophy ได้ เนื่องจาก Wolffian duct อาศัยเพียง Testosterone จึงสามารถพัฒนาเป็น Epididymis, Seminal vesicles, Vas deferens และ Male ejaculatory ducts ได้โดย Ejaculatory ducts ต่อกับช่องคลอด(67) III Dysgenetic Gonads
|