Major histocompatibility complex (MHC) คือ บริเวณที่เป็นที่ตั้งของกลุ่มยีน ที่ถูกค้นพบครั้งแรกจากการทดลองในหนู ว่ามีความสำคัญมาก ในการกำหนดการตอบรับ หรือปฎิเสธ เนื้อเยื่อ (tissue rejection) โดยพบว่า เกิดจากคุณสมบัติของ Classical MHC molecule หรือ MHC antigen ซึ่งเป็นโมเลกุลสำคัญ ที่สร้างจากยีนบน MHC โมเลกุลเหล่านี้ แสดงออกบนพี้นผิวเซลล์ (cell surface molecule) และมีรูปแบบแตกต่างกันมาก (highly polymorphic) ในหนูหรือบุคคลที่มี MHC ต่างชนิดกัน จะไม่สามารถเปลี่ยนถ่ายเนื้อเยื่อแก่กันได้ เราเรียก MHC ในหนู ว่า "H-2" ส่วน MHC ในคน มีชื่อเรียกว่า "human leukocyte antige (HLA)" เนื่องจากโมเลกุลจำพวกนี้ ถูกค้นพบครั้งแรกบนผิวของเม็ดเลือดขาวในคน การศึกษาต่อมาพบว่า นอกจากคุณสมบัติที่เกี่ยวกับ tissue rejection แล้ว MHC มีความสำคัญมาก ในการควบคุมปฏิกิริยาตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน จนได้ชื่อว่าเป็น Immune response (Ir) gene โดยที่ MHC Class I molecules ทำหน้าที่นำเสนอ Antigenic peptides ที่มาจาก endogenous pathway ให้แก่ CD8⁺ T Cell ในขณะที่ Class II molecules จะนำเสนอ Antigenic peptides จาก endocytic หรือ exogenous pathway แก่ CD4⁺ T cell นอกจากนี้ MHC ยังเป็นปัจจัยสำคัญ ที่เป็นตัวกำหนด T cell repertoire ในบุคคลหนึ่งๆ จากกระบวนการ positive และ negative selection ในบทนี้ จะเน้นถึงความสำคัญของ MHC โมเลกุล ต่อระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย รวมทั้งความสัมพันธ์ต่อโรคต่างๆ ด้วย โดยจะกล่าวถึงเฉพาะ MHC ของคน นั่นคือระบบ HLA