คุณสมบัติ Peptide-binding ของ HLA โมเลกุล
หน้าที่ที่สำคัญ ของ HLA โมเลกุล คือความสามารถที่จะจับ (bind) และนำเสนอ (present) antigenic peptides ได้แก่ T cells เพื่อก่อให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ต่อ antigen นอกจากนี้ HLA ที่แสดงออกในแต่ละบุคคล ยังเป็นตัวกำหนด T cell repertoir ของคนนั้นๆ เนื่องจาก T cell ที่เจริญเติบโต จะต้องผ่านกระบวนการ positive และ negative selection โดย self peptide และ self MHC บน epithelial cells และ dendritic cells ใน thymus เฉพาะ T cell ประมาณ 5% เท่านั้น ที่รอดพ้นออกมาเป็น mature T cell ในกระแสเลือด
 
6.1 Peptide Binding Region
ได้มีผู้สนใจศึกษาคุณสมบัติการจับกับ peptide ของ HLA molecule อย่างมากมาย นักวิทยาศาสตร์พบว่า HLA แต่ละชนิด (allele) จะจับกับ peptide ที่มีลักษณะเฉพาะบางอย่าง โดยจะขึ้นกับลักษณะร่องที่จะจับกับ peptide (peptide-binding groove or cleft) ของ HLA molecule นั้นๆ การศึกษาลักษณะโครงสร้าง 3 มิติอย่างละเอียด ของ HLA molecule บางชนิด (ได้แก่ HLA-A2, HLA-DR1) พบว่า peptide binding cleft มีลักษณะเป็น pocket (รูปที่6) ที่ประกอบขึ้นจากการรวมตัวของกลุ่ม amino acid ที่อยู่บน beta-pleated sheet หรือ alpha helix ของ HLA molecule ซึ่งจะรองรับ side chain ของ amino acid ที่ยื่นมาจาก peptide เราเรียก amino acid สำคัญบน peptide ซึ่งเป็นตัวยึด peptideไว้ใน binding groove ว่า "anchor residues" (รูปที่7) อย่างไรก็ตาม ลักษณะการจับของ peptide ต่อ HLA หนึ่งๆ มีความซับซ้อนมากกว่านี้ Side chain ของ amino acid ตัวอื่นๆ ที่ไม่ใช่ anchor residue ก็มีผลต่อการ binding ด้วย ลักษณะเฉพาะที่สำคัญๆ ที่บ่งถึงคุณสมบัติของ peptide ที่จะสามารถ bind ใน groove ของ HLA molecule แต่ละ allele มีชื่อเรียกว่า "peptide binding motif" ของ HLA นั้นๆ การศึกษา binding motif นี้ สามารถนำไปใช้ประยุกต์ในการค้นหา peptide เพื่อใช้พัฒนา vaccine ใหม่ๆ หรือเพื่อใช้รักษาโรคทาง immune ต่างๆ ได้
 
รูปที่ 6

peptide binding cleft มีลักษณะเป็น pocket ที่ประกอบขึ้นจากการรวมตัวของกลุ่ม amino acid ที่อยู่บน beta-pleated sheet หรือ alpha helix ของ HLA molecule แต่ละ pocket ใหญ่ๆ ที่สำคัญจะตรงกับ side chain ของ peptide ตำแหน่งที่ 1, 4, 6, 7, และ 9 ดังแสดงในรูป

 
รูปที่ 7

ภาพ peptide binding cleft ของ HLA molecule พร้อม peptide ที่อยู่ในร่อง
A) ภาพมองจากด้านบน
B) มองจากด้านข้าง แสดงให้เห็น amino acid สำคัญบน peptide ซึ่งเป็นตัวยึด peptideไว้ใน binding groove ที่เรียกว่า "anchor residues" (ลูกศรสีแดง)
 
6.2 การ Process และ Present peptide ของ HLA molecule
HLA class I molecule ทำหน้าที่นำเสนอ peptide ให้แก่ CD8+ T cell โดยทั่วไปจะเป็น peptide จาก protein ภายในเซลล์ (endogenous protein) ที่ถูกย่อยสลายใน cytoplasm ซึ่งได้แก่ peptide จากไวรัส หรือ peptide จากเซลล์มะเร็ง โดยจะถูกย่อยสลายด้วย LMP complex ( Large Multifunctional Proteinase complex) หรือ proteosome แล้วส่งผ่านไปยัง TAP( transporter of antigenic peptides) เพื่อเข้าสู่ endoplasmic reticulum (ER) หลังจากนั้น peptide จึงสามารถจับกับ MHC class I molecule ซึ่งถูกสร้างจาก ER เฉพาะ class I molecule ที่จับกับ peptide จะมีความคงทน (stability) และเคลื่อนที่ไปยังผิวเซลล์ได้ (รูปที่ 8)
 
รูปที่ 8 แผนภูมิแสดง Processing และ Presentation pathway
ของ HLA class I molecule
 
HLA class II molecule มีหน้าที่สำคัญในการนำเสนอ peptide ให้แก่ CD4+ T cell peptide ส่วนใหญ่มาจาก protein ภายนอกเซลล์ ( exogenous protein ) ซึ่งถูกนำเข้ามาในเซลล์ผ่าน endocytic pathway ในขณะเดียวกัน class II molecule ถูกสร้างจาก ER พร้อมกับมีโปรตีนชื่อ invariant chain (Ii) จับอยู่กับ class II molecule โดยชั่วคราว เพื่อป้องกันการจับกับ self peptide ส่วนของ peptide บน Ii ที่จับอยู่บน peptide-binding groove มีชื่อเรียกว่า CLIP (class II- associated invariant chain peptide) Complex นี้ จะผ่าน Golgi network และเข้าสู่ endocytic pathway Ii จะหลุดออกจาก class II molecule จากภาวะกรด และเอ็นไซม์ภายใน endosome รวมทั้งจากการทำงานของ DM molecule ซึ่งจะช่วยทำให้เกิดการแลกเปลี่ยนการจับของ exogenous peptide ซึ่งอยู่ใน endocytic pathway กับ CLIP จากนั้น class II molecule ที่จับกับ peptide จึงจะเคลื่อนตัวไปยังผิวเซลล์ เพื่อนำเสนอให้กับ T cell ต่อไป (รูปที่9)
 
รูปที่ 9 แผนภูมิแสดง Processing และ Presentation pathway
ของ HLA class II molecule