ความสัมพันธ์ระหว่าง HLA โมเลกุลและโรคต่างๆ
เนื่องจาก HLA เป็นปัจจัยหนึ่งที่สำคัญ ที่มีผลต่อระบบภูมิต้านทานของร่างกาย จึงไม่เป็นที่น่าแปลกใจที่มีผู้พบความสัมพันธ์ระหว่าง HLA กับโรคต่างๆ มีทั้งต่อโรคภูมิต้านทานต่อตนเอง (autoimmune disease) และ โรคติดเชื้อ (infection disease) ทั้งในด้าน susceptible หรือ resistant ต่อโรคนั้นๆ ในปัจจุบัน การศึกษาความสัมพันธ์ของ HLA และโรคต่างๆ ได้ช่วยเพิ่มความเข้าใจถึง ความสำคัญของปัจจัยทางพันธุกรรมของบุคคล ต่อการเกิดโรคบางชนิด
 
7.1 ทฤษฎีที่ใช้อธิบายกลไกที่ HLA มีผลต่อการเกิดโรคต่างๆ

1. Mimicry hypothesis : HLA แอนติเจนบางชนิด อาจมีส่วนคล้ายคลึงกับแอนติเจนจากเชื้อโรคบางชนิด ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันซึ่งจะไม่รับรู้ HLA แอนติเจน เพราะเป็น Self antigen ก็จะไม่มีการตอบสนองต่อแอนติเจนของสิ่งติดเชื้อนั้นไปด้วย จึงอาจเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้พบ ความสัมพันธ์ระหว่าง HLA allele บางชนิด กับ susceptibility ต่อโรคติดเชื้อได้

2. Recepter hypothesis : ได้มีผู้เสนอความคิดว่า HLA บางชนิด อาจทำหน้าที่เป็น recepter ต่อ virus และทำให้เกิดโรคได้

3. Autogenic peptide : ในกรณีของ Autoimmune disease ได้มีผู้เสนอทฤษฎีว่า HLA บางชนิด อาจมีความสามารถที่จะนำเสนอ Autogenic peptide ที่เป็นตัวสำคัญในการก่อโรคได้ หรือ peptide ที่เกิดจากการสลายตัวของ HLA แอนติเจนนั้น สามารถทำหน้าที่เป็น Autogenic peptide ได้เอง

4. Selection hypothesis : เนื่องจาก HLA molecule เป็นปัจจัยสำคัญที่กำหนด T cell recepter จากกระบวนการ selection ใน Thymus ทฤษฎีนี้เชื่อว่า ผลจาก Thymic selection ในบุคคลที่มี HLA บางชนิด อาจก่อให้เกิด T cell ที่มีศักยภาพที่จะทำลายเนื้อเยื่อตนเอง มากกว่าปกติ

5. Other HLA-linked genes: นอกจากนี้ก็อาจเป็นไปได้ว่า ความสัมพันธ์ระหว่างโรคต่างๆ กับ HLA อาจเป็นความสัมพันธ์กับยีนอื่น ที่ถ่ายทอดอย่างใกล้ชิดไปกับ HLA gene

 
7.2 ความสัมพันธ์ระหว่าง HLA และ Autoimmune disease
จากการสังเกตพบว่า HLA allele(s) บางชนิด พบได้มากหรือน้อยกว่าปกติ ในโรค autoimmune ต่างๆ อย่างมีนัยสำคัญ ทำให้นักวิทยาศาสตร์สนใจศึกษาถึงกลไกระดับโมเลกุล ที่จะสามารถอธิบายถึงความสัมพันธ์นี้ อย่างกว้างขวาง ตัวอย่างความสัมพันธ์ระหว่าง HLA และ autoimmune disease ที่สำคัญ ได้แสดงไว้ใน ตารางที่ 2
 
ตารางที่ 2 ตัวอย่างความสัมพันธ์ระหว่าง HLA และ autoimmune disease ที่สำคัญ
DISEASE HLA ALLELE(S)
Ankylosing spondylitis B27
Goodpasture's syndrome DR2
Graves' disease DR3
IDDM DR3/DR4 heterozygous
Rheumatoid arthritis DR4
Pemphigus vulgaris DR4
Hashimoto's thyroiditis DR5
 
จะเห็นว่า นอกจากความสัมพันธ์ที่ค่อนข้างเด่นชัด ระหว่าง โรค Ankylosing spondilitis กับ HLA-B27 ซึ่งเป็น HLA class I นั้น โรคส่วนใหญ่มักพบว่า มีความสัมพันธ์กับ class II (HLA-DR ) อย่างไรก็ตามโรค autoimmune ไม่ได้เกิดกับบุคคลที่มี susceptible HLA allele ทุกคน สามารถอธิบายได้จากความรู้ปัจจุบันว่า HLA เป็นปัจจัยหนึ่ง ชึ่งทำให้บุคคลนั้นๆ มีแนวโน้มที่จะเกิด ภูมิคุ้มกันต่อเนื้อเยื่อตนเองได้ แต่การเกิดโรค autoimmune เกิดจากปัจจัยอื่นด้วย ดังนั้น การเกิดโรคในแต่ละบุคคลจึงแตกต่างกันไป จะเห็นได้ว่า เราไม่สามารถใช้ HLA molecule เป็นตัวช่วยที่ดี ในการวินิจฉัยโรคได้ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากโรค Autoimmune มีลักษณะการแสดงออกของโรคที่หลากหลาย (heterogeneity) และ HLA ก็เป็น Marker อันหนึ่ง ที่มีความสัมพันธ์กับการแสดงออกบางชนิด เช่น ผู้ป่วย rheumatoid arthritis ที่มี DW4 หรือ DW14 จะมีโอกาสเสี่ยงสูงกว่าที่จะมี progressive joint destruction ดังนั้น HLA genotype อาจจะมีความสำคัญมากกว่า ในด้านการพยากรณ์ลักษณะการแสดงออกของโรค (clinical course) เพื่อช่วยตัดสินการรักษา (รูปที่ 10)
 
รูปที่10 USE OF HLA GENOTYPE IN A DECISION-TREE
APPROACH TO RHEUMATOID ARTHRISTIS THERAPEUTICS
RA, Rheumatoid arthristis; ACR, American College of Rheumatology, whose criteria are used to define the diagnosis of RA based on clinical and laboratory parameters.
 
ในขณะเดียวกัน ได้มีผู้ศึกษากลไกระดับโมเลกุล เพื่ออธิบายความสัมพันธ์ระหว่าง HLA และกลไกในการเกิดโรคต่างๆ มากมาย โดยหวังว่าความรู้นี้ จะสามารถนำมาใช้ในการพัฒนา immunotherapy ที่ดีขึ้น หรือ เฉพาะต่อโรค มากขึ้นได้ ดูทฤษฎีที่ใช้อธิบายในปัจจุบันนี้ในหัวข้อ 7.1
 
7.3 ความสัมพันธ์ระหว่าง HLA กับโรคติดเชื้อต่างๆ

บทบาทที่สำคัญของ HLA molecule ในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อโรคติดเชื้อต่างๆ เป็นเหตุผลหนึ่งที่ใช้อธิบายว่า ความหลากหลายของ HLA molecules เกิดขึ้นเนื่องจากการคัดเลือกตามธรรมชาติ (natural selection) เพื่อให้เกิดการนำเสนอ antigenic peptides ที่หลากหลาย จากจุลชีพต่างๆ อย่างมีประสิทธิภาพ หลักฐานที่ใช้สนับสนุนทฤษฎีนี้ ยังไม่เป็นที่แน่ชัดนัก การศึกษาถึงความสัมพันธ์ระหว่าง HLA ต่อโรคติดเชื้อต่างๆ ไม่ค่อยพบว่ามีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญชัดเจน เหมือนใน autoimmune disease ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น ปัญหานี้อาจเนื่องมาจาก

1) การศึกษาส่วนใหญ่ มีขนาดประชากรที่รวมในกลุ่มศึกษาจำนวนไม่เพียงพอ ทำให้ไม่สามารถค้นพบความสัมพันธ์ที่มีอยู่ได้ นอกจากว่าความสัมพันธ์นั้น มีนัยสำคัญที่สูงมาก
2) ความแตกต่างของจุลชีพสายพันธ์ต่างๆ ในแต่ละภูมิภาค อาจทำให้ค้นพบความสัมพันธ์ที่ต่างกันในแต่ละท้องที่ ทำให้มีความสับสนในการแปลผลได้
3) การศึกษาส่วนใหญ่ มุ่งเน้นถึงการค้นหาความสัมพันธ์ต่อ HLA เฉพาะบาง allele

ในปัจจุบันนี้มีผู้แนะนำว่า ความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญอย่างแท้จริง น่าจะเป็นต่อกลุ่ม HLA alleles ที่มีลักษณะการจับกับ peptide (binding motif) ที่เหมือนกัน หรือต่อลักษณะ Heterogeneous ของ HLA ซึ่งทำให้เกิดความหลากหลายมากขึ้น ตามทฤษฎี natural selection

อย่างไรก็ตาม ความสัมพันธ์ระหว่าง HLA ทั้งในด้านบวก และลบ ต่อโรคติดเชื้อบางชนิด ก็ได้มีรายงานไว้ (ดูตัวอย่างในตารางที่ 3) การศึกษาถึงกลไกระดับโมเลกุล ที่จะอธิบายความสัมพันธ์นี้ จะมีความสำคัญมาก ที่อาจนำไปสู่การค้นพบการรักษา หรือวัคซีนใหม่ๆ ต่อโรคนั้นๆ ตัวอย่างการศึกษาหนึ่งเกิดจากสมมุติฐานที่ว่า "protective HLA molecule มีความสำคัญ เนื่องจากความสามารถของ molecule นั้น ที่จะจับและนำเสนอ immunodominant peptide ที่สำคัญจากจุลชีพ และทำให้เกิดภาวะภูมิต้านทานที่มีประสิทธิภาพ สามารถป้องกัน หรือทำให้เกิดโรคที่รุนแรงน้อยลง ในบุคคลที่มี HLA allele นั้นๆ ได้" การศึกษานี้มีชื่อเรียกว่า "Reverse Immunogenetic" โดยเริ่มจาก HLA molecule ที่สนใจ และพยายามที่จะค้นหา peptide ที่สำคัญ ที่อยู่บนร่องของ HLA molecule นั้น ซึ่งอาจจะสามารถนำมาใช้เป็นวัคซีนได้ต่อไป Peptide หนึ่ง ชื่อ 1s6 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งจาก liver-stage antigen-1 (LSA-1) ของ malaria antigen ได้ถูกค้นพบ ด้วยวิธีดังกล่าวนี้ จากความสามารถในการจับกับ HLA-B53 ซึ่งเป็น protective allele ต่อมาลาเรียขั้นรุนแรง ใน Africa และทำให้เกิด CTL ซึ่งสามารถทำลายเซลตับที่ติดเชื้อมาลาเรียได้ดี ในปัจจุบัน LSA-1 ก็เป็น Antigen เป้าหมายหนึ่ง ที่สำคัญในการพัฒนาวัคซีนต่อมาลาเรีย

จะเห็นว่าการศึกษาถึงความสัมพันธ์ระหว่าง HLA และโรคต่างๆ มีความสำคัญ และสามารถนำมาประยุกต์ใช้ประโยชน์ในทางคลีนิค ดังตัวอย่างที่ได้กล่าวไว้ข้างต้น นอกจากนี้ ความรู้พื้นฐานในคุณสมบัติการนำเสนอ peptide ของ HLA ยังได้มีการนำใช้ประโยชน์ในด้านต่างๆ เช่น ใช้ค้นหา immunodominant epitope จาก Antigen ที่สนใจ รวมทั้งการปรับปรุงเปลี่ยนแปลง epitope เพื่อประโยชน์ ทางการรักษา และพัฒนาวัคซีน เป็นต้น

 
ตารางที่ 3 ตัวอย่างความสัมพันธ์ระหว่าง HLA ทั้งในด้านบวกและลบต่อโรคติดเชื้อบางชนิด
DISEASE HLA ALLELE(S) POPULATION
MALARIA B53, DRB1*1302 GAMBIA
TUBERCULOSIS DR2 INDIA, RUSSIA, INDONESIA
LEPROSY DR2 INDIA
HIV PROGRESSION B35, A1-B8-DR3,
B27		 USA, EUROPE
HEPATITIS B PERSISTENCE DRB1*1302 GAMBIA, GERMANY
HEPATITIS C PERSISTENCE DR5 ITALY, UK