Beta-thalassemia
b-thalassemia
คือ ภาวะที่มีการสร้างสาย b โกลบินน้อยลง
หรือสร้างไม่ได้เลย ส่วนใหญ่เกิดจากความผิดปกติแบบ point
mutation หรือ single substitution หรือ single deletion
บน b ยีน ซึ่งปกติประกอบด้วยยีน 1 คู่ บนโครโมโซม (chromosome) คู่ที่
11 แบ่งเป็น 2 ชนิด
1)b+-thalassemia
เรียกสั้นๆ ว่า b+-thal มีการสร้างสาย
b
โกลบินลดลง แบ่งเป็น 2 กลุ่ม คือ
กลุ่ม
b+-thal
heterozygote เขียนเป็นสัญลักษณ์ genotype
ว่า b+/b
เป็นกลุ่มที่มีอาการน้อยมาก เป็น "silent b-thalassemic
gene"
กลุ่ม
b+-thal
homozygote เขียนเป็นสัญลักษณ์ genotype ว่า
b+/b+
เป็นกลุ่มที่มีอาการรุนแรง และต้องให้เลือดบ้าง
2)b0-thalassemia
เรียกสั้นๆ ว่า b0-thal ไม่มีการสร้าง
b-globin chain เลย แบ่งเป็น
2 กลุ่ม คือ
กลุ่ม
b-thal
heterozygote เขียนเป็นสัญลักษณ์ genotype ว่า
b0/b
เป็นกลุ่มที่มีอาการรุนแรง และต้องให้เลือดบ้าง
กลุ่ม b0-thal
homozygote เขียนเป็นสัญลักษณ์ genotype ว่า
b0/b0
เป็นกลุ่มที่มีอาการรุนแรงมาก และต้องให้เลือดบ่อยมาก
Hemoglobinopathy
Hemoglobinopathy เป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม
autosomal recessive เช่นเดียวกับ Thalassemia
แต่เป็นความผิดปกติในโครงสร้าง เกิดจากการที่กรดอะมิโนตัวหนึ่ง
ถูกแทนที่ด้วยกรดอะมิโนอีกตัวหนึ่งทำให้เกิดความผิดปกติขึ้น
ในโครงสร้าง แบ่งเป็นกลุ่มสำคัญได้ 2 กลุ่ม 1) กลุ่มที่ทำให้สาย
a
โกลบินผิดปกติ และ 2) กลุ่มที่ทำให้สาย b
โกลบินผิดปกติ
กลุ่มที่ทำให้สาย
a
โกลบินผิดปกติ (a-chain variants)
ปัจจุบันพบมากกว่า 100 ชนิด เช่น
Hb Constant Spring
(Hb CS) |
เกิดจากมีการกลายพันธุ์ (mutation) ที่ตำแหน่งของ stopping
codon จาก TAA เป็น CAA ทำให้สาย a
โกลบิน มีกรดอะมิโนมาต่อยาวออกไปอีก 31 ตัว |
Hb Mahidol (Hb Q) |
เกิดจากกรดอะมิโนที่ตำแหน่ง 74 ของสาย a
โกลบิน เปลี่ยนจาก Asp เป็น His |
Hb Siam |
เกิดจากกรดอะมิโนที่ตำแหน่ง 15 ของสาย a
โกลบิน เปลี่ยนจาก Gly เป็น Arg |
Hb Suan Dok |
เกิดจากกรดอะมิโนที่ตำแหน่ง 109 ของสาย a
โกลบิน เปลี่ยนจาก Leu เป็น Arg |
Hb Thailand |
เกิดจากกรดอะมิโนที่ตำแหน่ง 56 ของสาย a
โกลบิน เปลี่ยนจาก Lys เป็น Thr |
กลุ่มที่ทำให้สาย
b
โกลบินผิดปกติ (b-chain variants)
ปัจจุบันพบมากกว่า 200 ชนิด เช่น
Hb C |
เกิดจากกรดอะมิโนที่ตำแหน่ง 6 ของสาย b
โกลบิน เปลี่ยนจาก Glu เป็น Lys |
Hb E |
เกิดจากกรดอะมิโนที่ตำแหน่ง 26 ของสาย b
โกลบิน เปลี่ยนจาก Glu เป็น Lys |
Hemoglobinopathy เมื่อไปจับกับ
thalassemic gene
ของสายฮีโมโกลบินเดียวกัน เช่น Hb E รวมกับ b-thalassemic
gene จะกลายเป็น double heterozygote และเกิดความผิดปกติ
เช่นเดียวกับ homozygous b-thalassemia
ถ้า Hb CS รวมกับ
a-thalassemic gene 2 ยีน ก็จะให้ความผิดปกติที่มีอาการ
เช่นเดียวกับ โรค Hb H เป็นต้น
ความผิดปกติที่พบบ่อยในประเทศไทย
1. Heterozygote
ที่พบได้แก่
1.1 a-thal1
และ a-thal2
trait พบร้อยละ 20-30
ของประชากรไทยพบมากในภาคเหนือ
1.2 E trait พบในภาคกลางประมาณร้อยละ13
ของประชากรไทย พบสูงขึ้นในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ
เช่นที่นครราชสีมา อุดรธานี ขอนแก่น เป็นต้น ส่วนที่จังหวัดสุรินทร์
พบสูงถึงร้อยละ 52 ของประชากรไทย บริเวณแนวติดต่อ
ไทย-ลาว-เขมร ซึ่งพบสูงถึงร้อยละ 50 ของประชากรในแถบนั้น
เรียกว่า Hb E triangle
1.3 b-thal
trait พบประมาณร้อยละ 5 ของประชากรไทย
ตารางที่
4
แสดง Genotype และ Phenotype
ของภาวะโลหิตจางที่มีฮีโมโกลบินผิดปกติที่พบบ่อย
1.4 Hb Constant spring (CS) พบร้อยละ
4 ของประชากรไทย
1.5 พวกที่พบน้อย ได้แก่ Hb Thailand,
Siam, Mahidol, Siriraj,
Anantharaj, Suan Dok, J-Bangkok, Tak, New York
2. Homozygote
พบประมาณ 1: 100 หรือร้อยละ 1
ของประชากรไทย มี variants ต่างๆ กว่า 60 ชนิด
ที่พบบ่อยได้แก่
2.1 Hb H disease
2.2 Hb Bart's disease
2.3 b+-thal
/ E disease
2.4 b0-thal
major
2.5 AE Bart's disease
ความรุนแรงของโรคขึ้นอยู่กับขึ้นอยู่กับปัจจัยสำคัญ
3 ประการ
1. ชนิดของยีน
thalassemia ดังได้กล่าวแล้วข้างต้นในชนิดต่างๆ
ของ a-thalassemia และ b-thalassemia
2. การรวมกันของยีน
(Gene combination หรือ Genotype)
1. Heterozygoteหรือ
carrier state หรือ trait มียีน
thalassemia เพียง1 ยีนจะไม่พบอาการผิดปกตินอกจาก
การตรวจพบทางห้องปฎิบัติการ
2. Homozygous
มียีน thalassemia 2 ยีน ที่เหมือนกับ
ในคนเดียวกันส่วนใหญ่ทำให้เกิดอาการรุนแรงได้ เช่น homozygous a-thal 1 (--/--) แต่มีบางภาวะที่ไม่รุนแรงหรือไม่มีอาการเลย
เช่น
homozygous a-thal 2 (-a/-a),
homozygous HPFH
(hereditary persistance of Fetal Hb) เป็นต้น
3. Double heterozygote
มียีน thalassemia 2 ยีน
ที่ไม่เหมือนกันแต่เป็น allelic เช่น
3.1 ระหว่าง
thalassemic gene
a-thal
1/a-thal 2 (-a/--) แสดง phenotype
เป็น Hb
H diseas
bo-thal/b+-thal
b+-thal/HPFH
3.2 ระหว่าง
thalassemic gene กับ alleleic Hb variant
a-thal
1/Hb CS (-a/-acs)
แสดง phenotype เป็น Hb
H disease
b+-thal/Hb
E
b+-thal/Hb
C
4. Interaction
มียีน thalassemia มากกว่า 1 ยีน เป็นยีนที่
ควบคุมการสร้างสาย polypeptide คนละสาย เช่น
มี a-thal
gene ร่วมกับ b-thal gene หรือมี
Hb variant gene ร่วมด้วย
ทำให้อาการและความรุนแรงของโรคลดลง เพราะความไม่สมดุล
ของสาย Hb ลดลง เช่น homozygous b+-thal/
heterozygous
a-thal 1 ความรุนแรงจะน้อยกว่า
hemozygous b+-thal
ในบางกรณี interaction ของยีนที่เกิดจากยีน thalassemia
3 ยีน
ทำให้เกิด complex genotype ที่มีอาการรุนแรง เช่น
a-thal
1/a- thal 2 /Hb E (AE Bart's
disease)
3. Non-genetic factors
ปัจจัยอื่นที่เกี่ยวข้องกับการแสดงอาการของโรค
thalassemia
เช่น
1. ภาวะที่มีการขาดธาตุเหล็ก ทำให้ระดับ Hb
A2, Hb E, Hb H
ลดลง
2. Megaloblastic anemia ทำให้ระดับ Hb A2
เพิ่มขึ้น
3. ผู้ป่วย thalassemia ที่ตัดม้ามออกจะมีอัตราเสี่ยงต่อการติดเชื้อ
สูงขึ้น
4. ผู้ป่วย thalassemia ที่ม้ามโต อาจเกิดภาวะ hypersplenism
ทำให้ยิ่งซีดลง จำนวนเม็ดเลือดขาว
และเกล็ดเลือดต่ำลง
5. การเกิด iron overload โดยเฉพาะในพวกที่ได้รับเลือดบ่อย
6. ความยากจน ทำให้เกิดปัญหาด้านความเป็นอยู่
ภาวะโลหิตจาง
การขาดสารอาหาร
ปัญหาสำคัญของโรค thalassemia คือ
เป็นความผิดปกติ
เนื่องจากการสร้างสายโกลบินลดลงทำให้สมดุลของสายโกลบิน
เสียไป ทำให้ได้ฮีโมโกลบินที่ไม่มีเสถียรภาพ (unstable
hemoglobin) สร้างเม็ดเลือดแดงได้ไม่ดี เม็ดเลือดแดงที่ได้
ไม่สมบูรณ์ และมีอายุสั้นกว่าปกติ
ใน b-thalassemia
มีสาย a โกลบินเหลือซึ่งจะสลายและ
ตกตะกอนในเซลล์เม็ดเลือดแดงตัวอ่อน (normoblast)
จากการศึกษาพบว่าจำนวน polychromatophilic normoblast
ในระยะ G1 phase เพิ่มขึ้น
แต่ในระยะ S phase กลับลดลง
แสดงว่าการตกตะกอนรบกวนต่อวัฏจักรของเซลล์ (cell cycle)
โดยการยืดระยะ G1 phase และทำให้เซลล์ที่อยู่ในระยะ
G1
ไม่สามารถเข้าสู่ระยะ S phas
ส่วนใน a-thalsssemia
นั้นถึงแม้ว่า b-chain และ g-chain
ที่มีมากจะสามารถรวมกันเป็น Hb H (b4),
Hb Bart's (g4) แต่ก็เป็นฮีโมโกลบินที่ไม่มีประโยชน์
รูปที่ 4
แสดงรวมกันของยีนของ thalassemia
และฮีโมโกลบินผิดปกติที่พบบ่อยในประเทศไทย
ทำให้เกิดเป็นโรค thalassemia ชนิดต่างๆ มากกว่า
60 genotype
ตารางที่
5 แสดง ALPHA THALASSEMIA
ตารางที่
6 แสดง BETA THALASSEMIA
อาการแสดง
1.
มีภาวะโลหิตจางจากการแตกทำลายของเม็ดเลือดแดงเรื้อรัง
(Chronic
hemolytic anemia) มีอาการซีด เหลือง เหนื่อยง่าย
อ่อนเพลีย
ตับม้ามโต ปัสสาวะมีสีเข้ม
2.
Thalassemic facies เป็นผลจากโพรงกระดูกโดยเฉพาะ
flat
bone
ขยายตัวสร้าง Rbc เพิ่มขึ้น ทำให้มีรูปร่างหน้าตาผิดปกติ
ซึ่งเมื่อเกิดขึ้นแล้วจะถาวรตลอดไป
โดยพบว่ามีสันจมูกแบะ
โหนกแก้มสูง
กระดูกแก้ม คาง และขากรรไกรกว้างใหญ่
ฟันยื่นเหยิน
และเรียงตัวไม่เป็นระเบียบกระดูกกระโหลกศีรษะ
โหนกยื่นเป็นตอนๆ
มักพบที่กระดูก frontal และ occipital bone 3.การเติบโตช้า
ตัวเตี้ยเล็ก น้ำหนักน้อย มีอายุกระดูก
(bone age)
ช้ากว่าปกติ
หลังอายุ 4-8 ปีเกิดจากเนื้อเยื่อได้รับออกซิเจนน้อย
อย่างเรื้อรัง
และการเกิดการสะสมของเหล็ก
(hematochromtosis)
ที่ต่อมไร้ท่อต่างๆ
4.
การเจริญเติบโตของอวัยวะสืบพันธุ์ช้ากว่าปกติ (Delay of
secondary
sexual development) เหล็กที่จับที่ต่อมไร้ท่อ
ทำให้เกิด
primary gonadal defect และ secondary pituitary
defect
5.
มีเหล็กสะสม (Hematochromatosis) ที่ผิวหนัง
ผิวหนังจะมี
สีเทาอมเขียว
เหล็กที่มีมากที่ผิวหนังจะทำปฎิกิริยากับแสงแดด
และมีสีคล้ำง่ายเมื่อถูกแดดเพราะเมลานินเพิ่มขึ้น
เมื่อให้
chelating
agent สีของผิวหนังจะจางลงได้
6.
การเปลี่ยนแปลงที่หัวใจ หัวใจโต เหนื่อยง่าย
เกิดจากภาวะโลหิตจางและมีเหล็กมาจับสะสมที่กล้ามเนื้อหัวใจ
7.
การเปลี่ยนแปลงทางกระดูก เป็นผลจากไขกระดูกสร้างเม็ดเลือด
เพิ่มมากขึ้น
ทำให้โพรงไขกระดูกขยายกว้างออกไป กระดูกหักง่าย เพราะกระดูกมีลักษณะพรุน
(osteoporosis)
8.
วิกฤตเม็ดเลือดแดงแตก (Hemolytic crisis) ผู้ป่วยจะมีอาการ
ของภาวะโลหิตจางอย่างรวดเร็วและรุนแรงเป็นครั้งคราว
มักจะพบว่ามีโรคติดเชื้อนำมาก่อน
โดยเฉพาะรายที่เป็นโรค
Hb H มักจะมีอาการมากเมื่อได้รับยาซัลฟา
และมักจะเกิดอาการ
หัวใจล้มเหลวตามมา
รูปที่ 5
แสดงกลไกการเกิดพยาธิสภาพต่างๆ ในผู้ป่วย
Thalassemia
การตรวจทางห้องปฎิบัติการ
1.
การตรวจ CBC จะพบว่าระดับ Hb, Hct
มักจะลดลง
รุนแรงตามความรุนแรงของโรค thalassemia
ชนิดที่เป็น
ลักษณะรูปร่าง ขนาด และการติดสีของเม็ดเลือดแดงจะพบว่ามี
poikilocytosis, microcytosis, anisocytosis,
anisochromia และ variable number of target cell
- normal ไม่มีการเปลี่ยนแปลง Rbc morphology
- a-thal 2 trait
ไม่มีการเปลี่ยนแปลง Rbc morphology
- a-thal 1 trait
การเปลี่ยนแปลงของ Rbc morphology
1-2+
- Hb H disease การเปลี่ยนแปลงของ Rbc morphology
3-4+
- Hb Bart's disease การเปลี่ยนแปลงของ Rbc
morphology 3-4+
- b-thal trait การเปลี่ยนแปลงของ
Rbc morphology 1-2+
- b-thal major การเปลี่ยนแปลงของ
Rbc morphology
3-4+
การตรวจดูเสมียร์เลือดของ
thalassemia trait และ iron
deficiency anemia บางครั้งแยกจากกัน
ไม่ได้ต้องใช้ และอาจต้อง ตรวจ reticulocyte count ซึ่งสูงขึ้นใน
thalassemia
2.
Reticulocyte count พบว่าสูงขึ้นใน
thalassemia
3.
Bilirubin
พบว่าสูงขึ้นใน thalassemia
4.
Inclusion body (IB) in Rbc
4.1
a-thal
1 trait พบ IB 1: 30,000
4.2
โรค Hb H พบ IB 50-100% ของ Rbc
4.3
AE Bart's พบ IB 5-10% ของ Rbc
4.4
b-thalassemia
major และ b-thal/Hb E ไม่พบ
IB
5.
Hb typing เป็นการหาร้อยละของฮีโมโกลบินชนิดต่างๆ
เพื่อ
วินิจฉัยแยกชนิดของโรค thalassemia
ส่วนผู้ที่เป็น trait การทำ Hb
typing มักจะเป็นปกติ ทำให้การตรวจวินิจฉัยต้องอาศัยการตรวจหา ร้อยละของ Hb Bart's ในเลือดจากสายสะดือ
(cord blood)
ของทารกแรกเกิด ซึ่งจะสามารถตรวจพบ
Hb Bart's ได้จำนวนต่ำๆ
เช่น a-thal
2 trait พบ Hb Bart's ในเลือดจากสายสะดือ
1-2% a-thal
1 trait พบ Hb Bart's 4-8 % เป็นต้น
ตัวอย่างค่า Hb electrophoresis
a-thal 2 trait |
normal |
a-thal 1 trait |
normal |
Hb CS trait |
Hb CS 0.5-0.8% |
Hb CS homozygous |
Hb CS 5-7% |
Hb H disease |
Hb A+H (H 5-20%) |
Hb Bart's disease |
Hb Bart's 80-90% |
Hb E trait |
ญ Hb E 20-30% |
b-thal trait |
ญ Hb A2
>3.5% |
b-thal
major |
Hb A+F+ A2 (F 40-80%) or
F + A2 |
b-thal/Hb
E disease |
HbE + F (E 60-70%,
F30-40%) or A+E+F |
AE Bart's |
Hb A+E+Bart's (15%) |
ข้อระวังในการแปลผลการตรวจ Hb typing
คือ ภาวะ iron
deficiency anemia ซึ่งทำให้ Hb A2, H, และ E
ลดลง
และเมื่อให้เหล็กแล้วจึงจะเพิ่มขึ้นได้
6. Osmotio tragility
พบว่าลดลง
7. เหล็กในเนื้อเยื่อ และเลือด
(Tissue และ serum iron) เพิ่มขึ้น
8.
ตรวจหา Hb Bart's จากเลือดที่ได้จากสายสะดือ (cord blood)
ดูตารางที่ 7
9. อัตราส่วนสายโกลบินที่ร่างกายสร้างขึ้น
(Globin synthesis
ratio)
ดูตารางที่ 7
ตารางที่
7
แสดง a:b ratio
และ ร้อยละของ Hb Bart's
ใน cord blood ในภาวะต่างๆ
10.
การตรวจวิเคราะห์ดีเอนเอ (DNA analysis)
- โดยวิธี
DNA mapping
- การตรวจหาชนิดของการกลายพันธุ์
(mutation) โดยตรง โดยวิธี gene amplification แล้ว hybridize
กับ mutant gene probe
หรือโดยวิธี direct sequencing
การดูแลรักษา
1.
การรักษาที่ดีที่สุดและทำได้ง่ายที่สุด คือ
การอธิบายแนะนำ
ให้ผู้ป่วยและพ่อแม่พี่น้องเข้าใจธรรมชาติของโรค
กลไกการเกิดโรค
การถ่ายทอดโรค การให้ความรู้และคำปรึกษาด้านพันธุกรรม
ที่เกี่ยวกับการถ่ายทอดโรคแก่ผู้ที่เป็นคู่รักคู่สมรส
(Genetic counseling) นอกจากนี้การตรวจทารกตั้งแต่ไตรมาสแรก ของการตั้งครรภ์ (Prenatal diagnosis)
พบว่าช่วยลดอุบัติการ
ของโรคลงด้วย
2.
ดูแลรักษาประคับประคอง โดยให้อาหารที่มีพวกโปรตีน,
ไวตามิน และ folic acid เพื่อใช้ในการสร้างเม็ดเลือดแดงให้เพียงพอ 3.หลีกเลี่ยงและระมัดระวังการติดเชื้อ
โดยให้วัคซีนป้องกันโรค
ให้ครบถ้วน รักษา และป้องกันการเป็นโรคอื่นๆ
ที่จะมีผลภัย
ทำให้เกิดวิกฤตเม็ดเลือดแดงแตก (hemolytic
crisis) ได้บ่อยขึ้น
4.
ถ้าซีดมากควรให้เลือด โดยพยายามให้ผู้ป่วยมีระดับ
ฮีโมโกลบินสูงเกิน 8 g/dl ตลอดเวลาโดยเฉพาะในวัยเด็กเพื่อจะได้มี
ส่วนสูงและน้ำหนักตัวใกล้เคียงกับเด็กปกติ
มีพัฒนาการทั้งทางกาย และทางสมองที่ดี และช่วยป้องกันให้ไม่ให้มีหน้าตาแบบ
thalassemic facies ลดโอกาสการเกิดหัวใจโตและโรคติดเชื้อ
ให้ลดลง ปัจจุบันถ้าสามารถทำได้
ควรให้เลือดที่ได้มาใหม่ๆ
(young Rbc) ซึ่งจะอยู่ในร่างกายได้นาน
และไม่ต้องให้เลือดบ่อยๆ
โดยทั่วไปนิยมให้ Packed red cell
10-15 cc/kg/dose หรือให้
whole blood 15-20 cc/kg/dose
5.
ให้ยาขับเหล็ก (Iron chelation) เพื่อขับเหล็กออกจากร่างกาย ยาที่นิยมใช้อยู่ในปัจจุบันคือ Desferioxamine (Desferalา)
20-40 mg/kg/day ให้ทางหลอดเลือดดำหรือฉีดเข้าใต้ผิวหนังช้าๆ
10-12 ชม. โดยต้องให้บ่อยและสม่ำเสมอ
6.
การตัดม้ามออก ทำเฉพาะรายที่จำเป็นและมีข้อบ่งชี้
อย่างจริงจัง ควรทำหลังอายุ 2-4 ขวบไปแล้ว เพื่อให้ร่างกาย
สามารถสร้างภูมิต้านทานโรคต่างๆ ได้เต็มที่เสียก่อน
หากไม่จำเป็น
ไม่ควรทำ เพราะมีข้อเสียหลายประการ เช่น
มีโรคติดเชื้อบ่อยขึ้น
เหล็กสะสมมากขึ้น เป็นต้น
ข้อบ่งชี้ในการตัดม้ามออก
ได้แก่
6.1 ม้ามโตมากจนทำให้เกิดอาการกดเบียดรุนแรง เช่น แน่น อึดอัด
หายใจไม่ปกติ หัวใจเต้นไม่สะดวก
6.2 ต้องให้เลือดบ่อยมาก เช่นทุก 3-4 สัปดาห์ เนื่องจากม้ามทำลาย เม็ดเลือดเร็วกว่าปกติมาก
6.3 มี hypersplenism โดยม้ามทำลายทั้งเกล็ดเลือด และ Wbc
เกิดภาวะ pancytopenia
6.4 โรค Hb H ที่มีอาการรุนแรงมาก ซีดมากจนต้องให้เลือดบ่อย
การตัดม้ามในกลุ่มนี้จะทำให้ระดับฮีโมโกลบินสูงขึ้น
7. การรักษาโรคแทรกซ้อนต่างๆ
เช่น
7.1 หัวใจล้มเหลว (Congestive Heart Failure, CHF)
ถ้ามีภาวะโลหิตจางมากๆ
ควรให้ยาขับปัสสาวะ, oxygen,
รักษาตามอาการ CHF
7.2 นิ่วในถุงน้ำดี มักจะพบว่าเป็นแหล่งแพร่กระจาย (reservior)
ของเชื้อ salmonella
ถ้ามีอาการถุงน้ำดีอักเสบ จำเป็นต้องตัด
ถุงน้ำดีออก
7.3 การสะสมของเหล็ก (Hematochromatosis) ในอวัยวะต่างๆ
รักษาตามอาการ และให้ยาชดเชย
เช่น การให้อินซูลิน (insulin)
ในรายที่เป็นเบาหวาน |